უჟანგავი ფოლადის 347 / 347H შედუღებული ხვეული მილები ჟემიური კომპონენტი, დისტროფინის გლიკოპროტეინების კომპლექსების როლი კუნთების უჯრედების მექანოტრანსდუქციაში

გმადლობთ Nature.com-ის მონახულებისთვის.თქვენ იყენებთ ბრაუზერის ვერსიას შეზღუდული CSS მხარდაჭერით.საუკეთესო გამოცდილებისთვის, გირჩევთ გამოიყენოთ განახლებული ბრაუზერი (ან გამორთოთ თავსებადობის რეჟიმი Internet Explorer-ში).გარდა ამისა, მუდმივი მხარდაჭერის უზრუნველსაყოფად, ჩვენ ვაჩვენებთ საიტს სტილის და JavaScript-ის გარეშე.
სლაიდერები, რომლებიც აჩვენებს სამ სტატიას თითო სლაიდზე.გამოიყენეთ უკანა და შემდეგი ღილაკები სლაიდებში გადასაადგილებლად, ან სლაიდის კონტროლერის ღილაკები ბოლოს თითოეულ სლაიდში გადასაადგილებლად.

დისტროფინი არის დისტროფინ-გლიკოპროტეინის კომპლექსის (DGC) მთავარი ცილა ჩონჩხის კუნთებში და კარდიომიოციტებში.დისტროფინი აკავშირებს აქტინის ციტოჩონჩხს უჯრედგარე მატრიქსთან (ECM).უჯრედშორის მატრიქსსა და უჯრედშიდა ციტოჩონჩხს შორის კავშირის გაწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს დამანგრეველი შედეგები ჩონჩხის კუნთების უჯრედების ჰომეოსტაზზე, რამაც გამოიწვია კუნთოვანი დისტროფიები.გარდა ამისა, ფუნქციური DGC-ების დაკარგვა იწვევს პროგრესირებად დილატაციურ კარდიომიოპათიას და ნაადრევ სიკვდილს.დისტროფინი მოქმედებს როგორც მოლეკულური წყარო და DHA თამაშობს მთავარ როლს სარკოლემის მთლიანობის შენარჩუნებაში.უფრო მეტიც, გროვდება მტკიცებულებები, რომლებიც აკავშირებს DGC-ს მექანიკურ სიგნალიზაციასთან, თუმცა ეს როლი ჯერ კიდევ ცუდად არის გასაგები.ეს მიმოხილვის სტატია მიზნად ისახავს DGC-ების და მათი როლის თანამედროვე ხედვას მექანოტრანსდუქციაში.ჩვენ ჯერ განვიხილავთ კუნთების უჯრედების მექანიკასა და ფუნქციას შორის კომპლექსურ ურთიერთობას, შემდეგ კი განვიხილავთ ბოლო კვლევებს დისტროფინის გლიკოპროტეინის კომპლექსის როლზე მექანოტრანსდუქციაში და კუნთოვანი უჯრედის ბიომექანიკური მთლიანობის შენარჩუნებაში.დაბოლოს, ჩვენ განვიხილავთ მიმდინარე ლიტერატურას იმის გასაგებად, თუ როგორ კვეთს DGC სიგნალიზაცია მექანიკური სიგნალიზაციის ბილიკებთან, რათა ხაზი გავუსვა პოტენციურ სამომავლო ინტერვენციის წერტილებს, განსაკუთრებული აქცენტით კარდიომიოპათიაზე.
უჯრედები მუდმივ კომუნიკაციაში არიან თავიანთ მიკროგარემოსთან და მათ შორის ორმხრივი დიალოგი აუცილებელია ბიომექანიკური ინფორმაციის ინტერპრეტაციისა და ინტეგრაციისთვის.ბიომექანიკა აკონტროლებს მთავარ შემდგომ მოვლენებს (მაგ., ციტოჩონჩხის გადაწყობას) მთლიანი უჯრედული ფენოტიპის კონტროლით სივრცეში და დროში.კარდიომიოციტებში ამ პროცესის ცენტრალური ადგილი უკავია სანაპირო რეგიონს, რეგიონს, სადაც სარკოლემა უკავშირდება სარკომერს, რომელიც შედგება ინტეგრინ-ტალინი-ვინკულინის და დისტროფინ-გლიკოპროტეინის (DGC) კომპლექსებისგან.უჯრედშიდა ციტოჩონჩხზე მიმაგრებული ეს დისკრეტული ფოკალური ადჰეზიები (FA) ავრცელებს ბიომექანიკური და ბიოქიმიური უჯრედული ცვლილებების კასკადს, რომელიც აკონტროლებს დიფერენციაციას, პროლიფერაციას, ორგანოგენეზს, მიგრაციას, დაავადების პროგრესირებას და სხვა.ბიომექანიკური ძალების ბიოქიმიურ და/ან (ეპი)გენეტიკურ ცვლილებებად გარდაქმნა ცნობილია როგორც მექანოტრანსდუქცია1.
დიდი ხანია ცნობილია, რომ ინტეგრინის ტრანსმემბრანული რეცეპტორი 2 ამაგრებს უჯრედგარე მატრიქსს და შუამავლობს როგორც შიდა, ისე გარე სიგნალიზაციას.ინტეგრინების პარალელურად, DGC აკავშირებს ECM-ს ციტოჩონჩხთან, აყალიბებს კრიტიკულ კავშირს უჯრედის გარესა და შიგნით3 შორის.სრულმეტრაჟიანი დისტროფინი (Dp427) ძირითადად გამოხატულია გულის და ჩონჩხის კუნთებში, მაგრამ ასევე შეინიშნება ცენტრალური ნერვული სისტემის ქსოვილებში, მათ შორის ბადურასა და პურკინეს ქსოვილში4.ინტეგრინებისა და DGC-ის მუტაციები მიჩნეულია კუნთოვანი დისტროფიისა და პროგრესირებადი დილატაციური კარდიომიოპათიის (DCM) მიზეზებად (ცხრილი 1)5,6.კერძოდ, DMD მუტაციები, რომლებიც აკოდირებენ ცენტრალური დისტროფინის ცილის DGC-ებს, იწვევს დუშენის კუნთოვან დისტროფიას (DMD)7.DGC შედგება რამდენიმე ქვეკომპლექსისგან, მათ შორის α- და β-დისტროგლიკანი (α/β-DG), სარკოგლიკან-სპანინი, დისტროფინი და დისტროფინი 8.
დისტროფინი არის ციტოჩონჩხის ცილა, რომელიც კოდირებულია DMD-ით (Xp21.1-Xp22), რომელიც ცენტრალურ როლს ასრულებს DGC-ის შენარჩუნებაში.DGC ინარჩუნებს სარკოლემის, განივზოლიანი კუნთოვანი ქსოვილის პლაზმური მემბრანის მთლიანობას.დისტროფინი კიდევ უფრო აქვეითებს შეკუმშვით გამოწვეულ ზიანს მოლეკულური ზამბარის და მოლეკულური ხარაჩოს ​​მოქმედებით9,10.სრულმეტრაჟიან დისტროფინს აქვს მოლეკულური წონა 427 კდალ, თუმცა, DMD-ში მრავალი შიდა პრომოტორის გამო, არსებობს რამდენიმე ბუნებრივად წარმოქმნილი შეკვეცილი იზოფორმები, მათ შორის Dp7111.
ნაჩვენებია, რომ დამხმარე პროტეინები ლოკალიზებულია დისტროფინზე, მათ შორის ჭეშმარიტი მექანოტრანსდიუსერები, როგორიცაა ნეირონული აზოტის ოქსიდის სინთაზა (nNOS), Yes-თან ასოცირებული ცილა (YAP) და კავეოლინი-3, რაც წარმოადგენს უჯრედული სიგნალიზაციის მნიშვნელოვან კომპონენტებს.ნაერთები 12, 13, 14. გარდა ადჰეზიისა, უჯრედული მექანიზმისა, რომელიც დაკავშირებულია უჯრედებსა და მატრიქსს შორის ურთიერთქმედებებთან, ჩამოყალიბებული ინტეგრინებით და მათი ქვედა დინების სამიზნეებით, ეს ორი კომპლექსი წარმოადგენს უჯრედის „შიგნიდან“ და „გარედან“ ინტერფეისს. .ამ ფოკალური ადჰეზიების დაცვა არანორმალური განადგურებისგან გადამწყვეტია უჯრედების ქცევისა და გადარჩენისთვის.გარდა ამისა, მონაცემები ადასტურებს, რომ დისტროფინი არის მექანოსენსიტიური იონური არხების მოდულატორი, მათ შორის დაჭიმვით გააქტიურებული არხები, განსაკუთრებით L- ტიპის Ca2+ არხები და TRPC 15 არხები.
მიუხედავად იმისა, რომ დისტროფინი მნიშვნელოვანია განივზოლიანი კუნთების უჯრედების ჰომეოსტატიკური ფუნქციისთვის, ზუსტი დამხმარე მექანიზმები ნაკლებად ნათელია, განსაკუთრებით დისტროფინის როლი და მისი უნარი იმოქმედოს როგორც მექანოსენსორი და მექანიკური დამცავი.დისტროფინის დაკარგვის გამო გაჩნდა რამდენიმე პასუხგაუცემელი კითხვა, მათ შორის: არის თუ არა მექანიკური მგრძნობიარე ცილები, როგორიცაა YAP და AMPK არასწორად განლაგებული სარკოლემაში;არის თუ არა ინტერპრეტაცია ინტეგრინებთან, გარემოებებთან, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არანორმალური მექანოტრანსდუქცია?ყველა ამ მახასიათებელს შეუძლია ხელი შეუწყოს DCM-ის მძიმე ფენოტიპს, რომელიც ჩანს DMD-ის მქონე პაციენტებში.
გარდა ამისა, უჯრედული ბიომექანიკის ცვლილებების ასოციაცია DMD-ის საერთო ფენოტიპთან აქვს მნიშვნელოვანი კლინიკური მნიშვნელობა.DMD არის X-დაკავშირებული კუნთოვანი დისტროფია, რომელიც გავლენას ახდენს 1:3500-5000 მამაკაცზე, ხასიათდება მობილობის ადრეული დაკარგვით (<5 წელი) და პროგრესირებადი DCM მნიშვნელოვნად უარესი პროგნოზით, ვიდრე სხვა ეტიოლოგიის DCM16,17,18.
დისტროფინის დაკარგვის ბიომექანიკა სრულად არ არის აღწერილი და აქ ჩვენ განვიხილავთ მტკიცებულებებს, რომლებიც ადასტურებენ მოსაზრებას, რომ დისტროფინი ნამდვილად თამაშობს მექანოპროტექტორულ როლს, ანუ სარკოლემის მთლიანობის შენარჩუნებას და კრიტიკულია მექანოტრანსდუქციის დროს.გარდა ამისა, ჩვენ განვიხილეთ მტკიცებულებები, რომლებიც გვთავაზობენ ინტეგრინებთან მნიშვნელოვან ურთიერთკავშირს, კონკრეტულად აკავშირებს ლამინინს α7β1D განივზოლიან კუნთოვან უჯრედებში.
ჩასმა და წაშლა პასუხისმგებელია DMD-ის მუტაციების დიდ რაოდენობაზე, მუტაციების 72% გამოწვეულია ასეთი მუტაციებით19.კლინიკურად, DMD ვლინდება ჩვილებში (≤5 წელი) ჰიპოტენზიით, პოზიტიური გოუერის ნიშნით, ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებების დაგვიანებული პროგრესირებით, გონებრივი ჩამორჩენით და ჩონჩხის კუნთების ატროფიით.რესპირატორული დისტრესი ისტორიულად იყო DMD პაციენტებში სიკვდილის წამყვანი მიზეზი, მაგრამ გაუმჯობესებულმა დამხმარე მკურნალობამ (კორტიკოსტეროიდები, მუდმივი დადებითი სასუნთქი გზების წნევა) გაზარდა სიცოცხლის ხანგრძლივობა ამ პაციენტებში და 1990 წლის შემდეგ დაბადებული DMD პაციენტების საშუალო ასაკი არის 28.1 წელი 20,21. ..თუმცა, როგორც პაციენტის გადარჩენა იზრდება, პროგრესირებადი DCM-ის პროგნოზი მნიშვნელოვნად უარესია სხვა კარდიომიოპათიებთან შედარებით16, რაც იწვევს გულის ბოლო სტადიის უკმარისობას, რომელიც ამჟამად არის სიკვდილის წამყვანი მიზეზი, რაც შეადგენს DMD სიკვდილიანობის დაახლოებით 50%-ს17,18.
პროგრესირებადი DCM ხასიათდება მარცხენა პარკუჭის გაზრდილი დილატაციით და შესაბამისობით, პარკუჭის გათხელებით, გაზრდილი ფიბრო ცხიმოვანი ინფილტრაციით, სისტოლური ფუნქციის დაქვეითებით და არითმიების გაზრდილი სიხშირით.DCM-ის ხარისხი DMD-ის მქონე პაციენტებში თითქმის უნივერსალურია გვიან მოზარდობაში (90%-დან 18 წლამდე), მაგრამ გვხვდება პაციენტების დაახლოებით 59%-ში 10 წლის ასაკში8,22.ამ საკითხის მოგვარება კრიტიკულია, რადგან მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია სტაბილურად მცირდება წელიწადში 1.6%-ით23.
გულის არითმიები ხშირია DMD-ის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით სინუსური ტაქიკარდია და პარკუჭოვანი ტაქიკარდია და არის გულის უეცარი სიკვდილის მიზეზი22.არითმიები არის ფიბრო ცხიმოვანი ინფილტრაციის შედეგი, განსაკუთრებით სუბაზალურ მარცხენა პარკუჭში, რომელიც აზიანებს დაბრუნების წრედს, ასევე [Ca2+]i დამუშავების დისფუნქციას და იონური არხის დისფუნქციას24,25.გულის კლინიკური გამოვლინების აღიარება კრიტიკულია, რადგან ადრეული მკურნალობის სტრატეგიებმა შეიძლება შეაფერხოს მძიმე DCM-ის დაწყება.
გულის დისფუნქციისა და ჩონჩხის კუნთების ავადობის მკურნალობის მნიშვნელობა ნაჩვენებია საინტერესო კვლევაში, რომელიც გამოიყენა DMD-ის თაგვის მოდელი, სახელწოდებით mdx26, ჩონჩხის კუნთოვანი ქსოვილის გაუმჯობესების ეფექტების შესასწავლად DMD-ში არსებული გულის ძირითადი პრობლემების გარეშე.აქ ავტორებმა აჩვენეს გულის დისფუნქციის პარადოქსული 5-ჯერადი ზრდა ჩონჩხის კუნთების გაუმჯობესების შემდეგ და თაგვებს ჰქონდათ განდევნის ფრაქციის მნიშვნელოვანი შემცირება26.ჩონჩხის კუნთების გაუმჯობესებული ფუნქცია საშუალებას აძლევს მაღალ ფიზიკურ აქტივობას მიოკარდიუმზე მეტი დატვირთვა მოახდინოს, რაც მას უფრო მგრძნობიარე გახდის ზოგადი დისფუნქციის მიმართ.ეს ხაზს უსვამს DMD პაციენტების ზოგადად მკურნალობის მნიშვნელობას და აფრთხილებს მხოლოდ ჩონჩხის კუნთების თერაპიას.
DGC ასრულებენ რამდენიმე დამატებით ფუნქციას, კერძოდ, უზრუნველყოფენ სარკოლემის სტრუქტურულ მდგრადობას, ხდებიან მოლეკულური ხარაჩო, რომელიც მოქმედებს როგორც სასიგნალო რგოლი, არეგულირებს მექანოსენსიტიურ იონურ არხებს, კოსმოსური მექანოტრანსდუქციის ბირთვს და მონაწილეობს გვერდითი ძალის გადაცემაში. ნეკნები (ნახ. 1ბ)..დისტროფინი თამაშობს ცენტრალურ როლს ამ უნარში და მრავალი შიდა პრომოტორის არსებობის გამო, არსებობს რამდენიმე განსხვავებული იზოფორმა, რომელთაგან თითოეული ასრულებს განსხვავებულ როლს სხვადასხვა ქსოვილებში.დისტროფინის სხვადასხვა იზოფორმების დიფერენციალური ქსოვილის გამოხატვა მხარს უჭერს მოსაზრებას, რომ თითოეული იზოფორმი თამაშობს განსხვავებულ როლს.მაგალითად, გულის ქსოვილი გამოხატავს დისტროფინის მთლიან სიგრძეს (Dp427m), ისევე როგორც უფრო მოკლე Dp71m იზოფორმას, ხოლო ჩონჩხის ქსოვილი გამოხატავს მხოლოდ პირველს.თითოეული ქვეტიპის როლზე დაკვირვებამ შეიძლება გამოავლინოს არა მხოლოდ მისი ფიზიოლოგიური ფუნქცია, არამედ კუნთოვანი დისტროფიის პათოგენეზი.
სრულმეტრაჟიანი დისტროფინის (Dp427m) და უფრო პატარა, შეკვეცილი Dp71 იზოფორმის სქემატური წარმოდგენა.დისტროფინს აქვს 24 სპექტრინის გამეორება, რომლებიც გამოყოფილია ოთხი მარყუჟით, ასევე აქტინის დამაკავშირებელი დომენი (ABD), ცისტეინით მდიდარი (CR) დომენი და C-ბოლო (CT).იდენტიფიცირებულია ძირითადი დამაკავშირებელი პარტნიორები, მათ შორის მიკროტუბულები (MTs) და სარკოლემა.Dp71-ის მრავალი იზოფორმა არსებობს, Dp71m ეხება კუნთოვან ქსოვილს და Dp71b ეხება ნერვულ ქსოვილის იზოფორმას.კერძოდ, Dp71f ეხება ნეირონების ციტოპლაზმურ იზოფორმას.ბ დისტროფინ-გლიკოპროტეინის კომპლექსი (DHA) განლაგებულია მთლიან სარკოლემაში.ბიომექანიკური ძალები იცვლება ECM-სა და F-actin-ს შორის.გაითვალისწინეთ პოტენციური შეჯახება DGC-ებსა და ინტეგრინის ადჰეზიას შორის, Dp71-მა შესაძლოა როლი შეასრულოს ფოკალურ ადჰეზიაში.შექმნილია Biorender.com-ით.
DMD არის ყველაზე გავრცელებული კუნთოვანი დისტროფია და გამოწვეულია DMD-ის მუტაციებით.თუმცა, იმისათვის, რომ სრულად შევაფასოთ ჩვენი დღევანდელი გაგება ანტი-დისტროფინის როლის შესახებ, მნიშვნელოვანია მისი განთავსება მთლიანად DGC-ის კონტექსტში.ამრიგად, სხვა შემადგენელი ცილები მოკლედ იქნება აღწერილი.DGC-ის ცილის შემადგენლობის შესწავლა დაიწყო 1980-იანი წლების ბოლოს, განსაკუთრებული ყურადღება დისტროფინის მიმართ.Koenig27,28, Hoffman29 და Ervasti30 გააკეთეს მნიშვნელოვანი აღმოჩენა დისტროფინის იდენტიფიცირებით, 427 kDa ცილა განივზოლიან კუნთში31.
შემდგომში ნაჩვენები იქნა სხვა ქვეკომპლექსები, რომლებიც დაკავშირებულია დისტროფინთან, მათ შორის სარკოგლიკანი, დისტროფინის ტრანსმემბრანული ქვეკომპლექსი, დისბრევინი და სინტროფინები8, რომლებიც ერთად ქმნიან DGC-ის მიმდინარე მოდელს.ეს ნაწილი პირველ რიგში გაავრცელებს მტკიცებულებებს DGC-ის როლის შესახებ მექანოსენსორული აღქმაში ცალკეული კომპონენტების დეტალური შესწავლისას.
განივზოლიან კუნთოვან ქსოვილში არსებული სრულმეტრაჟიანი დისტროფინის იზოფორმა არის Dp427m (მაგ. „m“ კუნთისთვის, რათა განასხვავოს იგი თავის ტვინიდან) და არის დიდი ღეროს ფორმის ცილა ოთხი ფუნქციური დომენით, რომელიც მდებარეობს კარდიომიოციტური სარკოლემის ქვეშ, განსაკუთრებით ნეკნის მიდამოში. 29, 32. Dp427m, კოდირებული DMD გენით Xp21.1-ზე, შედგება 79 ეგზონისგან, რომლებიც წარმოიქმნება 2.2 მეგაბაზებზე და ამდენად არის ყველაზე დიდი გენი ჩვენს გენომში8.
DMD-ში რამდენიმე შიდა პრომოტორი წარმოქმნის დისტროფინის მრავლობით შეკვეცილ იზოფორმებს, რომელთაგან ზოგიერთი სპეციფიკურია ქსოვილისთვის.Dp427m-თან შედარებით, Dp71m მნიშვნელოვნად არის შეკვეცილი და არ გააჩნია სპექტრინის განმეორებითი დომენი ან N-ტერმინალური ABD დომენი.თუმცა, Dp71m ინარჩუნებს C-ტერმინალის დამაკავშირებელ სტრუქტურას.კარდიომიოციტებში, Dp71m-ის როლი გაურკვეველია, მაგრამ ნაჩვენებია, რომ ის ლოკალიზებულია T ტუბულებში, რაც ვარაუდობს, რომ მას შეუძლია ხელი შეუწყოს აგზნება-შეკუმშვის შეერთების რეგულირებას 33,34,35.ჩვენი ცოდნით, Dp71m-ის ბოლო აღმოჩენამ გულის ქსოვილში მცირე ყურადღება მიიპყრო, მაგრამ ზოგიერთი კვლევა ვარაუდობს, რომ ის დაკავშირებულია გაჭიმვით გააქტიურებულ იონურ არხებთან და მასუბუჩი ვარაუდობს, რომ მას შეუძლია როლი შეასრულოს nNOS33-ის რეგულირებაში., 36. ამით, Dp71-მა მნიშვნელოვანი ყურადღება მიიპყრო ნეიროფიზიოლოგიასა და თრომბოციტების კვლევაში, სფეროებში, რომლებიც შეიძლება წარმოადგენენ კარდიომიოციტების როლის გარკვევას37,38,39.
ნერვულ ქსოვილში Dp71b იზოფორმი უპირატესად გამოხატულია, მოხსენებულია 14 იზოფორმით38.ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში აკვაპორინ 4 და Kir4.1 კალიუმის არხების მნიშვნელოვანი რეგულატორის Dp71b-ის წაშლა, ნაჩვენებია, რომ ცვლის ჰემატოენცეფალურ ბარიერის გამტარიანობას40.Dp71b-ის როლის გათვალისწინებით იონური არხის რეგულაციაში, Dp71m შეიძლება შეასრულოს მსგავსი როლი კარდიომიოციტებში.
DGC-ის არსებობა ნეკნთა განგლიებში დაუყოვნებლივ მიუთითებს როლზე მექანოტრანსდუქციაში და მართლაც ნაჩვენებია, რომ იგი თანალოკალიზებულია ინტეგრინ-ტალინ-ვინკულინის კომპლექსებთან 41 .გარდა ამისა, იმის გათვალისწინებით, რომ სანაპირო სეგმენტი განივი მექანოტრანსდუქციის ფოკუსია, Dp427m-ის ლოკალიზაცია აქ ხაზს უსვამს მის როლს უჯრედების დაცვაში შეკუმშვით გამოწვეული დაზიანებისგან.გარდა ამისა, Dp427m ურთიერთქმედებს აქტინთან და მიკროტუბულურ ციტოჩონჩხთან, რითაც სრულდება კავშირი უჯრედშიდა გარემოსა და უჯრედგარე მატრიქსს შორის.
აქტინის დამაკავშირებელი დომენის 1 (ABD1) შემცველი N-ბოლო შედგება ორი კალმოდულინის ჰომოლოგიური დომენისგან (CH), რომლებიც საჭიროა F-აქტინთან ურთიერთქმედებისთვის და γ-აქტინის იზოფორმის სარკოლემაზე დასამაგრებლად42,43.დისტროფინს შეუძლია ხელი შეუწყოს კარდიომიოციტების საერთო ვიზოელასტიურობას სუბსარკოლემურ ციტოჩონჩხზე მიმაგრებით და მისი ლოკალიზაცია ნეკნთა განგლიაში ხელს უწყობს მის მონაწილეობას მექანოტრანსდუქციაში, ისევე როგორც მექანოდაცვაში44,45.
ცენტრალური ბირთვის დომენი შედგება 24 სპექტრინის მსგავსი განმეორებითი ცილისგან, რომელთაგან თითოეული დაახლოებით 100 ამინომჟავის ნარჩენია.სპექტრინის გამეორებები იკვეთება ოთხი ჰინგის დომენით, რაც ცილებს აძლევს მოქნილობას და გაფართოების მაღალ ხარისხს.დისტროფინის სპექტრინის გამეორებები შეიძლება განვითარდეს ძალების ფიზიოლოგიურ დიაპაზონში (15-30 pN), რომელიც ვრცელდება 21 ნმ-დან 84 ნმ-მდე, მიოზინის შეკუმშვისთვის მიღწევადი ძალები 46 .სპექტრინის განმეორებითი დომენის ეს მახასიათებლები დისტროფინს საშუალებას აძლევს იმოქმედოს როგორც მოლეკულური შოკის აბსორბცია.
Dp427m-ის ცენტრალური ღერო უზრუნველყოფს მის ლოკალიზაციას სარკოლემაში, კერძოდ, ჰიდროფობიური და ელექტროსტატიკური ურთიერთქმედებით ფოსფატიდილსერინ 47,48-თან.საინტერესოა, რომ დისტროფინის ცენტრალური ბირთვი განსხვავებულად ურთიერთქმედებს სარკოლემის ფოსფოლიპიდებთან ჩონჩხის და გულის ქსოვილებში, რაც შესაძლოა ასახავდეს სხვადასხვა გაზაფხულის ნიმუშებს.კრიტიკულია, ხოლო ჩონჩხის კუნთები ასევე ასოცირდება R10-R1249-თან.
γ-აქტინის ციტოჩონჩხთან დაკავშირება მოითხოვს ABD2 სპექტრინის განმეორებით 11-17 რეგიონს, რომელიც შედგება ძირითადი ამინომჟავების ნარჩენებისგან და განსხვავდება F-აქტინის დამაკავშირებელი CH დომენისგან.მიკროტუბულები უშუალოდ ურთიერთქმედებენ დისტროფინის ძირითად დომენთან, ეს ურთიერთქმედება მოითხოვს სპექტრინის გამეორებების ნარჩენებს 4-15 და 20-23, და ანკირინ B-ს არსებობა საჭიროა ამ ადგილას მიკროტუბულების წარმოქმნის თავიდან ასაცილებლად.მილები არ არის 50,51,52.მიკროტუბულებსა და დისტროფინს შორის არსებული უფსკრული აძლიერებს DMD პათოლოგიას რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების (X-ROS) გაზრდით.
CR დომენი ანკირინ B-ით არის კიდევ ერთი წამყვანი სარკოლემალური ფოსფოლიპიდებისთვის52.ანკირინ-B და ანკირინ-G საჭიროა დისტროფინის/DGC-ის ნეკნების ლოკალიზაციისთვის და მათი არარსებობა იწვევს DGC52-ის დიფუზურ სარკოლემურ შაბლონს.
CR დომენი შეიცავს WW სავალდებულო დომენს, რომელიც უშუალოდ ურთიერთქმედებს β-DG-ის PPxY სავალდებულო მოტივთან.დისტროფინ-გლიკანის კომპლექსთან მიმაგრებით, დისტროფინი ასრულებს კავშირს უჯრედის შიგნითა და გარედან54.ეს კავშირი გადამწყვეტია განივზოლიანი კუნთისთვის, რასაც მოწმობს ის ფაქტი, რომ ECM-სა და უჯრედის შიდა ნაწილს შორის კავშირის დარღვევა იწვევს სიცოცხლის შემზღუდველ კუნთოვან დისტროფიას.
დაბოლოს, CT დომენი არის უაღრესად კონსერვირებული რეგიონი, რომელიც ქმნის დახვეულ სპირალს და გადამწყვეტია α-დისტრობრევინთან და α1-,β1-სინტროფინებთან დაკავშირებისთვის55,56.α-დისტრობრევინი უკავშირდება დისტროფინის CT დომენს და უზრუნველყოფს დამატებით წინააღმდეგობას დისტროფინის მიმართ სარკოლემაში57.
ემბრიონის და ნაყოფის განვითარების დროს უტროფინი ფართოდ არის გამოხატული სხვადასხვა ქსოვილებში, მათ შორის ენდოთელური უჯრედები, ნერვული ქსოვილი და განივზოლიანი კუნთოვანი ქსოვილი58.უტროფინი გამოხატულია UTRN-ით, რომელიც მდებარეობს მე-6q ქრომოსომაზე და არის დისტროფინის აუტლოგი 80% პროტეინის ჰომოლოგიით.განვითარების დროს უტროფინი ლოკალიზებულია სარკოლემაში, მაგრამ მკვეთრად ითრგუნება პოსტნატალურ განივზოლიან კუნთოვან ქსოვილში, სადაც ის იცვლება დისტროფინით.დაბადების შემდეგ უტროფინის ლოკალიზაცია შემოიფარგლება მყესებითა და ჩონჩხის კუნთების ნეირომუსკულური შეერთებით58,59.
უტროფინის დამაკავშირებელი პარტნიორები ძირითადად დისტროფინების მსგავსია, თუმცა აღწერილია რამდენიმე ძირითადი განსხვავება.მაგალითად, დისტროფინი ურთიერთქმედებს β-DG-თან მისი WW დომენის მეშვეობით, რომელიც სტაბილიზირებულია ZZ დომენით (დასახელებული მისი ორი თუთიის იონის შეკავშირების უნარის გამო) მის CT რეგიონში, სადაც ცისტეინის მჟავის ნარჩენები 3307-3354 განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ამ ურთიერთქმედებისთვის60. ., 61. უტროფინი ასევე უერთდება β-DG-ს WW/ZZ დომენის მეშვეობით, მაგრამ ამ ურთიერთქმედების მხარდამჭერი ზუსტი ნარჩენები განსხვავდება დისტროფინის ნარჩენებისგან (3307-3345 დისტროფინში და 3064-3102 უტროფინში) 60,61.მნიშვნელოვანია, რომ უტროფინის შეკავშირება β-DG-თან იყო დაახლოებით 2-ჯერ ნაკლები დისტროფინთან 61-თან შედარებით. ცნობილია, რომ დისტროფინი აკავშირებს F-აქტინს სპექტრინის გამეორებით 11-17, ხოლო უტროფინის მსგავსი ადგილები ვერ უკავშირდება F- აქტინს, თუნდაც მაღალი კონცენტრაციები, მაგრამ შეუძლიათ ურთიერთქმედება მათი CH-დომენების მეშვეობით.მოქმედება 62,63,64.და ბოლოს, დისტროფინისგან განსხვავებით, უტროფინი ვერ აკავშირებს მიკროტუბულებს51.
ბიომექანიკურად, უტროფინის სპექტრინის გამეორებას აქვს მკაფიო გაშლის ნიმუში დისტროფინთან შედარებით65.უტროფინ-სპექტრინი იმეორებს განლაგებას მაღალ ძალებზე, ტიტინის მსგავსი, მაგრამ არა დისტროფინის65.ეს შეესაბამება მის ლოკალიზაციას და როლს ხისტი ელასტიური ძალის გადაცემაში მყესების შეერთებაზე, მაგრამ შესაძლოა უტროფინი ნაკლებად შესაფერისი გახდეს მოლეკულური ზამბარის როლისთვის, ბუფერული ძალების შეკუმშვით გამოწვეული ბუფერული ძალებისთვის 65 .ერთად აღებული, ეს მონაცემები ვარაუდობს, რომ მექანოტრანსდუქციისა და მექანობუფერირების შესაძლებლობები შეიძლება შეიცვალოს უტროფინის გადაჭარბებული ექსპრესიის არსებობისას, განსაკუთრებით სხვადასხვა შემაკავშირებელ პარტნიორების/მექანიზმის გათვალისწინებით, თუმცა ეს მოითხოვს შემდგომ ექსპერიმენტულ კვლევას.
ფუნქციური თვალსაზრისით, ის ფაქტი, რომ ითვლება, რომ უტროფინს აქვს დისტროფინის მსგავსი ეფექტი, ხდის მას DMD66,67 მკურნალობის პოტენციურ სამიზნედ.ფაქტობრივად, ზოგიერთ DMD პაციენტში ნაჩვენებია უტროფინის ზედმეტად გამოხატვა, შესაძლოა, როგორც კომპენსატორული მექანიზმი, და ფენოტიპი წარმატებით იქნა აღდგენილი თაგვის მოდელში უტროფინის გადაჭარბებული ექსპრესიით 68 .მიუხედავად იმისა, რომ უტროფინის ზერეგულაცია სავარაუდო თერაპიული სტრატეგიაა, უტროფინსა და დისტროფინს შორის ფორმალური და ფუნქციური განსხვავების გათვალისწინება და სარკოლემის გასწვრივ სათანადო ლოკალიზაციით ამ გადაჭარბებული გამოხატვის გამოწვევის სარგებლობა ხდის უტროფინის გრძელვადიან სტრატეგიას ჯერ კიდევ გაურკვეველს.აღსანიშნავია, რომ მდედრობითი სქესის მატარებლები აჩვენებენ უტროფინის ექსპრესიის მოზაიკურ ნიმუშს და დისტროფინსა და უტროფინს შორის თანაფარდობამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს დილატაციური კარდიომიოპათიის ხარისხზე ამ პაციენტებში,69 თუმცა აჩვენა მატარებლების თაგვური მოდელები..
დისტროგლიკანის ქვეკომპლექსი შედგება ორი ცილისგან, α- და β-დისტროგლიკანისგან (α-, β-DG), ორივე ტრანსკრიბირებულია DAG1 გენიდან და შემდეგ პოსტტრანსლაციურად იყოფა ორ კომპონენტ ცილად71.α-DG უაღრესად გლიკოზირებულია DGC-ების უჯრედგარე ასპექტში და უშუალოდ ურთიერთქმედებს პროლინის ნარჩენებთან ლამინინ α2-ში, ასევე აგრინ72-თან და პიკაკულინთან73 და დისტროფინის CT/CR რეგიონთან73,74,75,76.O- დაკავშირებული გლიკოზილაცია, განსაკუთრებით სერინის ნარჩენების, საჭიროა ECM-თან მისი ურთიერთქმედებისთვის.გლიკოზილაციის გზა მოიცავს ბევრ ფერმენტს, რომელთა მუტაციები იწვევს კუნთების დისტროფიას (იხ. ასევე ცხრილი 1).მათ შორისაა O-mannosyltransferase POMT2, ფუკუტინი და ფუკუტინთან დაკავშირებული ცილა (FKRP), ორი რიბიტოლ ფოსფოტრანსფერაზა, რომლებიც ამატებენ რიბიტოლის ფოსფატებს ტანდემურ გლიკანს და LARGE1 ცილას, რომელიც ამატებს ქსილოზას და გლუკოზას.ხაზოვანი ურონის მჟავას პოლისაქარიდი, რომელიც ასევე ცნობილია როგორც გლიკანის მატრიცის გლიკანი77.FKRP ასევე ჩართულია ECM-ის განვითარებასა და შენარჩუნებაში და მასში არსებული მუტაციები იწვევს α2 და α-DG77,78,79 ლამინინის ექსპრესიის შემცირებას.გარდა ამისა, FKRP-ს შეუძლია აგრეთვე წარმართოს ბაზალური ლამინისა და გულის უჯრედგარე მატრიქსის ფორმირება გლიკოზირებული ფიბრონექტინის 80-ის მეშვეობით.
β-DG შეიცავს PPxY შემაკავშირებელ მოტივს, რომელიც პირდაპირ ახდენს YAP12-ის ლოკალიზებას და სეკვესტერს.ეს საინტერესო აღმოჩენაა, რადგან ის გულისხმობს, რომ DGC არეგულირებს კარდიომიოციტების უჯრედულ ციკლს.ახალშობილთა კარდიომიოციტებში α-DH ურთიერთქმედებს აგრინთან, რაც ხელს უწყობს გულის რეგენერაციას და DGC76 ლიზისს უჯრედების მომწიფების გამო.კარდიომიოციტების მომწიფებისას აგრინის ექსპრესია მცირდება ლამინინის სასარგებლოდ, რომელიც, სავარაუდოდ, ხელს უწყობს უჯრედული ციკლის შეჩერებას76.Morikawa12-მა აჩვენა, რომ დისტროფინისა და სალვადორის, YAP-ის ნეგატიური რეგულატორის ორმაგი დათრგუნვა იწვევს კარდიომიოციტების ჰიპერპროლიფერაციას ინფარქტის გამომწვევ მუწუკში.ამან გამოიწვია საინტერესო იდეა, რომ YAP მანიპულირება შეიძლება იყოს კლინიკური მნიშვნელობა მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდეგ ქსოვილის დაკარგვის თავიდან ასაცილებლად.ამრიგად, აგრინით გამოწვეული DGC ლიზისი შეიძლება წარმოადგენდეს ღერძს, რომელიც იძლევა YAP-ის გააქტიურების საშუალებას და არის გულის რეგენერაციის პოტენციური გზა.
მექანიკურად, α- და β-DG საჭიროა სარკოლემასა და ბაზალურ შრეს შორის ურთიერთქმედების შესანარჩუნებლად 81 .ორივე α-DG და α7 ინტეგრინი ხელს უწყობს ძალის წარმოქმნას ნეკნის განგლიონში და α-DG-ის დაკარგვა იწვევს სარკოლემის გამოყოფას ბაზალური ლამინისგან, რაც ჩონჩხის კუნთოვან ქსოვილს დაუცველს ტოვებს შეკუმშვით გამოწვეული დაზიანების მიმართ.როგორც ადრე იყო აღწერილი, დისტროგლიკანის კომპლექსი არეგულირებს DGC-ების მთლიან ბრუნვას, სადაც მონათესავე ლიგანდ ლამინინთან შეკავშირება იწვევს β-DG892-ის PPPY-დაკავშირების მოტივის ტიროზინის ფოსფორილირებას.ტიროზინის ფოსფორილირება აქ ხელს უწყობს დისტროფინის დაშლას, რაც არღვევს DGC კომპლექსს.ფიზიოლოგიურად, ეს პროცესი ძალიან რეგულირდება, რაც არ არის კუნთოვანი დისტროფიის დროს82, თუმცა ამ პროცესს აკონტროლებს ძირითადი მექანიზმები ბოლომდე არ არის გასაგები.
ნაჩვენებია, რომ ციკლური გაჭიმვა ააქტიურებს ERK1/2 და AMPK გზებს დისტროფინის კომპლექსისა და მასთან დაკავშირებული პროტეინის პლექტინის მეშვეობით83.ერთად, პლექტინი და დისტროგლიკანი საჭიროა არა მხოლოდ ხარაჩოს ​​როლისთვის, არამედ მექანოტრანსდუქციაში მონაწილეობისთვის, ხოლო პლექტინის დაცემა იწვევს ERK1/2 და AMPK83 აქტივობის შემცირებას.პლექტინი ასევე უკავშირდება ციტოჩონჩხის შუალედურ ძაფის დესმინს და დესმინის გადაჭარბებული გამოხატვა აუმჯობესებს დაავადების ფენოტიპს mdx:desmin და mdx თაგვებში, DMD84 ორმაგი ნოკაუტის თაგვის მოდელი.β-DG-თან ურთიერთქმედებით, პლექტინი ირიბად აკავშირებს DGC-ს ციტოჩონჩხის ამ კომპონენტთან.გარდა ამისა, დისტროგლიკანი ურთიერთქმედებს ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების დამაკავშირებელ ცილასთან 2 (Grb2), რომელიც ცნობილია, რომ მონაწილეობს ციტოჩონჩხის გადაკეთებაში85.როგორც ნაჩვენებია, ინტეგრინის მიერ Ras-ის გააქტიურება ხდება Grb2-ის მეშვეობით, რამაც შესაძლოა უზრუნველყოს პოტენციური გზა ინტეგრინსა და DGC86-ს შორის ურთიერთდაკავშირებისთვის.
α-DH გლიკოზილაციაში ჩართული გენების მუტაციები იწვევს ეგრეთ წოდებულ კუნთოვან დისტროფიას.დისტროგლიკანოპათიები აჩვენებენ კლინიკურ ჰეტეროგენობას, მაგრამ ძირითადად გამოწვეულია α-DG-სა და α277 ლამინინს შორის ურთიერთქმედების დარღვევით.DAG1-ში პირველადი მუტაციებით გამოწვეული დისტროფიგლიკანოზები ზოგადად ძალზე იშვიათია, ალბათ იმიტომ, რომ ისინი ემბრიონული ლეტალურია87, რაც ადასტურებს ECM-თან უჯრედული კავშირის აუცილებლობას.ეს ნიშნავს, რომ დისტროფიული გლიკანური დაავადებების უმეტესობა გამოწვეულია მეორადი ცილის მუტაციებით, რომლებიც დაკავშირებულია გლიკოზილაციასთან.მაგალითად, POMT1-ის მუტაციები იწვევს უოკერ-ვარბურგის უკიდურესად მძიმე სინდრომს, რომელიც ხასიათდება ანენცეფალიით და სიცოცხლის ხანგრძლივობის შესამჩნევად შემცირებით (3 წელზე ნაკლები)88.თუმცა, FKRP მუტაციები უპირატესად ვლინდება როგორც კიდურების სარტყელი კუნთოვანი დისტროფია (LGMD), რომელიც ჩვეულებრივ (მაგრამ არა ყოველთვის) შედარებით მსუბუქია.თუმცა, FKRP-ში მუტაციები ნაჩვენებია, როგორც WWS89-ის იშვიათი მიზეზი.FKRP-ში გამოვლენილია მრავალი მუტაცია, რომელთაგან დამფუძნებელი მუტაცია (c.826>A) ყველაზე ხშირად იწვევს LGMD2I90-ს.
LGMD2I არის შედარებით მსუბუქი კუნთოვანი დისტროფია, რომლის პათოგენეზი ემყარება უჯრედგარე მატრიქსსა და უჯრედშიდა ციტოჩონჩხს შორის კავშირის დარღვევას.ნაკლებად ნათელია კავშირი გენოტიპსა და ფენოტიპს შორის ამ გენების მუტაციის მქონე პაციენტებში და მართლაც ეს კონცეფცია გამოიყენება სხვა DSC პროტეინებისთვის.რატომ აჩვენებს ზოგიერთ პაციენტს FKRP მუტაციით დაავადების ფენოტიპი, რომელიც შეესაბამება WWS-ს, ხოლო ზოგს აქვს LGMD2I?ამ კითხვაზე პასუხი შეიძლება იყოს: i) გლიკოზილაციის გზის რომელ საფეხურზე მოქმედებს მუტაცია, ან ii) ჰიპოგლიკოზილაციის ხარისხზე რომელიმე მოცემულ ეტაპზე.α-DG-ის ჰიპოგლიკოზილაციამ შესაძლოა მაინც დაუშვას ECM-თან ურთიერთქმედების გარკვეული ხარისხი, რაც გამოიწვევს უფრო მსუბუქ ფენოტიპს, ხოლო სარდაფური მემბრანიდან დისოციაცია ზრდის დაავადების ფენოტიპის სიმძიმეს.LGMD2I-ის მქონე პაციენტებს ასევე უვითარდებათ DCM, თუმცა ეს ნაკლებად დოკუმენტირებულია, ვიდრე DMD, რაც იწვევს ამ მუტაციების გაგების აუცილებლობას კარდიომიოციტების კონტექსტში.
სარკოსპან-სარკოგლიკანის ქვეკომპლექსი ხელს უწყობს DHA-ს წარმოქმნას და უშუალოდ ურთიერთქმედებს β-DH-თან.გულის ქსოვილში ოთხი ცალმხრივი სარკოგლიკანია: α, β, γ და δ91.ახლახან აღწერილია, რომ c.218C>T missense მუტაცია SGCA გენის მე-3 ეგზონში და ნაწილობრივი ჰეტეროზიგოტური დელეცია ექსონებში 7-8 იწვევს LGMD2D92.თუმცა, ამ შემთხვევაში ავტორებმა არ შეაფასეს გულის ფენოტიპი.
სხვა ჯგუფებმა დაადგინეს, რომ SGCD ღორის93 და თაგვის94 მოდელებში იწვევს ცილის ექსპრესიის შემცირებას სარკოგლიკანის ქვეკომპლექსში, არღვევს DGC-ების მთლიან სტრუქტურას და იწვევს DCM-მდე.გარდა ამისა, ყველა პაციენტის 19%-ს SGCA, SGCB ან SGCG მუტაციით აღინიშნა დილატაციური კარდიომიოპათია და ყველა პაციენტის 25%-ს ასევე ესაჭიროებოდა რესპირატორული მხარდაჭერა95.
სარკოგლიკანის (SG) δ-ის რეცესიული მუტაციები იწვევს სარკოგლიკანის კომპლექსების და, შესაბამისად, DGC-ის შემცირებას ან სრულ არარსებობას გულის ქსოვილში და პასუხისმგებელია LGMD-ზე და მასთან დაკავშირებულ DCM96-ზე.საინტერესოა, რომ SG-δ-ში დომინანტურ-უარყოფითი მუტაციები სპეციფიკურია გულ-სისხლძარღვთა სისტემისთვის და არის ოჯახური დილატაციური კარდიომიოპათიის მიზეზი97.ნაჩვენებია, რომ SG-δ R97Q და R71T დომინანტურ-უარყოფითი მუტაციები სტაბილურად გამოხატულია ვირთხის კარდიომიოციტებში მთლიანი DGC98-ის მნიშვნელოვანი დარღვევის გარეშე.თუმცა, ამ მუტაციების მატარებელი გულის უჯრედები უფრო მგრძნობიარეა სარკოლემის დაზიანების, გამტარიანობისა და მექანიკური დისფუნქციის მიმართ მექანიკური სტრესის პირობებში, რაც შეესაბამება DCM98 ფენოტიპს.
Sarcospan (SSPN) არის 25 kDa ტეტრასპანინი ლოკალიზებული სარკოგლიკანის ქვეკომპლექსში და ითვლება, რომ ემსახურება როგორც ცილის ხარაჩო99,100.როგორც ცილის ხარაჩო, SSPN სტაბილიზებს α-DG99,101-ის ლოკალიზაციასა და გლიკოზილაციას.აღმოჩნდა, რომ თაგვის მოდელებში SSPN-ის გადაჭარბებული გამოხატვა ზრდის კუნთსა და ლამინინს შორის 102-ს შეკავშირებას.გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ SSPN ურთიერთქმედებს ინტეგრინებთან, რაც მიუთითებს ორ ნეკნის კომისურს, DGC-სა და ინტეგრინ-ტალინ-ვინკულინის გლიკოპროტეინების სტრუქტურას შორის გადაკვეთის ხარისხზე100,101,102.SSPN-ის ნოკდაუნმა ასევე გამოიწვია α7β1-ის ზრდა თაგვის ჩონჩხის კუნთში.
ბოლო კვლევამ აჩვენა, რომ სარკოსპანის ჭარბი გამოხატვა აძლიერებს α-DG-ს მომწიფებას და გლიკოზილაციას გულის ქსოვილში გალაქტოზილამინოტრანსფერაზა 2-ის (Galgt2) ინტერფეისისაგან დამოუკიდებლად DMD-ის თაგვის მოდელში mdx, რითაც ამსუბუქებს დაავადების ფენოტიპს 101. გლიკოზის კომპლექსის გაზრდა შეიძლება. ECM, რითაც ყველაზე მეტად ამსუბუქებს დაავადებას.უფრო მეტიც, მათ აჩვენეს, რომ სარკოსპანის გადაჭარბებული გამოხატვა ამცირებს β1D ინტეგრინის ურთიერთქმედებას DGC-ებთან, რაც ხაზს უსვამს სარკოსპანის შესაძლო როლს ინტეგრინის კომპლექსების რეგულირებაში101.
სინტროფინები არის მცირე (58 kDa) ცილების ოჯახი, რომლებიც ლოკალიზებულია DGC-ებში, არ გააჩნიათ შინაგანი ფერმენტული აქტივობა და ემსახურებიან როგორც მოლეკულურ გადამყვანებს103,104.იდენტიფიცირებულია ხუთი იზოფორმა (α-1, β-1, β-2, γ-1 და γ-2), რომლებიც აჩვენებენ ქსოვილის სპეციფიკურ ექსპრესიას, ხოლო α-1 იზოფორმი უპირატესად გამოხატულია განივზოლიან კუნთოვან ქსოვილში 105 .სინტროფინები მნიშვნელოვანი ადაპტერული პროტეინებია, რომლებიც ხელს უწყობენ კომუნიკაციას დისტროფინსა და სასიგნალო მოლეკულებს შორის, მათ შორის ჩონჩხის კუნთებში ნეირონული აზოტის ოქსიდის სინთაზას (nNOS) შორის106.α-სინტროფინი უშუალოდ ურთიერთქმედებს დისტროფინის 16-17 სპექტრინის განმეორებით დომენთან, რომელიც თავის მხრივ უკავშირდება nNOS106,107 PDZ-დაკავშირების მოტივს.
სინტროფინები ასევე ურთიერთქმედებენ დისტრობრევინთან PH2 და SU დამაკავშირებელი დომენების მეშვეობით და ისინი ასევე ურთიერთქმედებენ აქტინის ციტოჩონჩხთან 108 .მართლაც, სინტროფინები, როგორც ჩანს, განსაკუთრებით მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ციტოჩონჩხის დინამიკის რეგულირებაში, ხოლო α და β იზოფორმებს შეუძლიათ უშუალოდ ურთიერთქმედება F-აქტინ 108-თან და, შესაბამისად, შესაძლოა როლი შეასრულონ დაძაბულობის რეგულირებაში და უჯრედების ბიომექანიკაში. ეფექტი.გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ სინტროფინები არეგულირებენ ციტოჩონჩხს Rac1109-ის მეშვეობით.
სინტროფინის დონის მოდულირებას შეუძლია ფუნქციის აღდგენა და მინი-დისტროფინის გამოყენებით ჩატარებულმა ბოლო კვლევამ აჩვენა, რომ ΔR4-R23/ΔCT კონსტრუქციას შეეძლო აღედგინა α-სინტროფინი, ისევე როგორც სხვა DGC ცილები WT mdx კარდიომიოციტებთან შესადარებელ დონეზე.
გარდა მათი როლისა ციტოჩონჩხის რეგულირებაში, სინტროფინები ასევე კარგად არის დადასტურებული იონური არხების რეგულირებაში 111,112,113.სინტროფინების PDZ-დაკავშირების მოტივი არეგულირებს გულის ძაბვაზე დამოკიდებულ Nav1.5111 არხს, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს გულის აგზნებადობის და გამტარობის დადგენაში.საინტერესოა, რომ mdx თაგვის მოდელში Nav1.5 არხები დაქვეითებული იყო და გულის არითმიები ცხოველებში 111 .გარდა ამისა, მექანოსენსიტიური იონური არხების ოჯახი, გარდამავალი რეცეპტორის პოტენციური არხი (TRPC), ნაჩვენებია, რომ რეგულირდება α1-სინტროფინით გულის ქსოვილში 113 და TRPC6 ინჰიბიცია აუმჯობესებს არითმიებს DMD112 თაგვის მოდელში.გაზრდილი TRPC6 აქტივობა DMD-ში მოხსენებულია, რომ იწვევს გულის არითმიებს, რომლებიც იხსნება PKG 112-თან ერთად შერწყმისას.მექანიკურად, დისტროფინის დაქვეითება ხელს უწყობს [Ca2+]i-ის დაჭიმვით გამოწვეულ შემოდინებას, რომელიც მოქმედებს TRPC6-ის ზემოთ მის გასააქტიურებლად, როგორც ეს ნაჩვენებია კარდიომიოციტებში და სისხლძარღვების გლუვკუნთოვან უჯრედებში112,114.TRPC6-ის გაჭიმვის ჰიპერაქტივაცია ხდის მას მთავარ მექანოსენსორად და პოტენციურ თერაპიულ სამიზნედ DMD112,114-ში.
დისტროფინის დაკარგვა იწვევს მთლიანი DGC კომპლექსის ლიზისს ან გამოხატულ ჩახშობას, მრავალი მექანოპროტექტორული და მექანოტრანსდუქციის ფუნქციის შემდგომ დაკარგვით, რაც იწვევს კატასტროფულ ფენოტიპს, რომელიც ჩანს განივზოლიან კუნთოვან ქსოვილში DMD-ში.ამიტომ, შეიძლება გონივრული იყოს იმის გათვალისწინება, რომ RSK-ები მუშაობენ ერთობლივად და რომ ცალკეული კომპონენტები დამოკიდებულია სხვა კომპონენტების არსებობასა და ფუნქციონირებაზე.ეს განსაკუთრებით ეხება დისტროფინს, რომელიც, როგორც ჩანს, საჭიროა კარდიომიოციტებში სარკოლემის კომპლექსის აწყობისა და ლოკალიზაციისთვის.თითოეული კომპონენტი თამაშობს უნიკალურ როლს სარკოლემის საერთო სტაბილიზაციაში, ძირითადი დამხმარე ცილების ლოკალიზაციის, იონური არხების და გენის ექსპრესიის რეგულირებაში, ხოლო DGC-ში ერთი ცილის დაკარგვა იწვევს მთელი მიოკარდიუმის დისრეგულაციას.
როგორც ზემოთ იყო ნაჩვენები, ბევრი DGC ცილა ჩართულია მექანოტრანსდუქციაში და სიგნალიზაციაში და დისტროფინი განსაკუთრებით შეეფერება ამ როლს.თუ DGC მდებარეობს ნეკნებში, ეს ადასტურებს მოსაზრებას, რომ იგი მონაწილეობს მექანოტრანსდუქციაში ინტეგრინებთან ერთად.ამრიგად, DGC-ები ფიზიკურად განიცდიან ანიზოტროპულ ძალის გადაცემას და მონაწილეობენ უჯრედშიდა მიკროგარემოს მექანოსენსორული და ციტოჩონჩხის გადაკეთებაში, ტენსიგრიტის მოდელის შესაბამისად.გარდა ამისა, Dp427m აფერხებს შემომავალ ბიომექანიკურ ძალებს სპექტრინის გამეორებების გაფართოებით მისი ცენტრალური ბირთვის დომენში, რითაც მოქმედებს როგორც მექანოპროტექტორი 25 pN გადახვევის ძალის შენარჩუნებით გაფართოებულ 800 ნმ დიაპაზონში.გაყოფით დისტროფინს შეუძლია კარდიომიოციტების მიერ წარმოქმნილი შეკუმშვა-რელაქსაციის ძალის „ბუფერირება“10.ცილებისა და ფოსფოლიპიდების მრავალფეროვნების გათვალისწინებით, რომლებიც ურთიერთქმედებენ სპექტრინის განმეორებით დომენებთან, საინტერესოა ვივარაუდოთ, ცვლის თუ არა სპექტრინის განმეორებითი გადახვევა მექანოსენსიტიური ცილების შეკავშირების კინეტიკას ტალინის116,117,118-ის მსგავსი გზით.თუმცა, ეს ჯერ არ არის დადგენილი და საჭიროა დამატებითი გამოძიება.